WM真人官方网站几年前，匹兹堡大学神经退行性疾病研究所主任蒂姆·格林纳米尔（Tim Greenamyre）博士开始注意到自己身体中出现了一些令人担忧的症状——他闻不到任何气味，并伴有便秘状况；格林纳米尔博士同时也是一位神经科学家和内科医生，这些症状对他来说并不陌生——难道自己患上了帕金森病（PD）？

　　2021年7月，格林纳米尔博士求助于一位神经病学同事，以确认这一疑虑。现实很无情——他确实患上了帕金森病。在过去的30余年，他一直致力于研究治疗、乃至治愈这种疾病的方法。在他漫长而硕果累累的职业生涯中，这位67岁的老人不仅赢得了他的患者和临床同事的尊敬，而且还开发了一个广泛使用的PD动物模型，并且对于确定PD的环境诱因做出了关键贡献。然而，这项研究工作使他接触到了能够在啮齿动物中诱发PD的化学物质，这很可能是导致他自身患病的一个因素。

　　对此，格林纳米尔博士无奈地说：“这非常讽刺。”在不熟悉的人看来，他几乎没有显示出任何疾病的迹象。就目前看来，格林纳米尔博士表示药物治疗有一定的帮助。

　　更为讽刺的是，在专攻PD的研究人员认为该领域充满新希望之际，格林纳米尔博士却被诊断为PD。不过，研究人员认为他们可能终于能够找到减缓或阻断这种仅次于阿尔茨海默病的第二大常见神经退行性疾病的方法。

　　在美国，大约有100万人受到PD的困扰，每年新增近9万个PD病例。在全球范围内，有超过850万人患有PD，统计数据显示它是世界上增长最快的神经系统疾病。

　　PD典型症状由英国外科医生詹姆斯·帕金森于1817年首次进行描述记录，故而被命名为“帕金森病”。PD是因脑黑质中产生神经递质多巴胺的细胞退化造成的，由于黑质是一个参与运动控制的中脑区域，其病变会导致各种运动相关症状，包括最常见的震颤、肌肉僵硬，以及平衡和协调方面的问题。随着疾病的发展，人们可能会出现说话和自主运动方面的障碍。之后，许多人会患上痴呆症。PD本身并不致命，但其并发症——特别是由于吞咽困难而导致的吸入性肺炎，往往会造成死亡。

　　多巴胺通常以左旋多巴（L-Dopa）和卡比多巴的口服药物组合形式给药，自20世纪70年代在美国被获批以来，它一直是治疗PD的一线疗法。基于多巴胺的药物可以改善PD患者的运动症状，但随着时间的推移，它的药效开始迅速消失，而且有时会出现难以忍受的副作用，包括运动障碍——即不自主、抽搐性运动。从多巴胺药物问世至今，五十年来科学家们仍未能找到一种能够阻止疾病进展而不仅仅是针对其症状的疗法，这让患者和他们的家人感到痛苦和沮丧。

　　现在，科学家们认为“我们正处于一个拐点”，这种乐观态度源于几十年来的研究积累。从1997年开始，与PD有关的基因突变被逐一发现，为科学家们打开了探索PD分子机制的大门，并为医药公司能够开发PD药物和其他实验性疗法提供了理论基础。现在，这些疗法正以惊人的速度进入临床试验阶段。

　　研究人员表示：“PD领域已经有了转变，因为我们更好地了解了这种疾病和靶点。”目前有50多项针对PD根源的临床试验正在进行中，而15年前，该领域的临床试验寥寥无几，这是一个非凡的进步。

　　尽管有了这些充满希望的迹象，但预期的突破对于像格林纳米尔博士这样的PD患者来说可能来得太晚了。当人们察觉到双手颤抖或是行动不便时，PD可能已经在数十年间悄然进展，从而导致诸如便秘和嗅觉丧失等较轻微的症状，并在脑黑质中摧毁了大量产生多巴胺的神经元。

　　虽然PD的魔爪已经伸向了自己，但格林纳米尔博士仍决心战胜它。他在去年秋天获得福克斯基金会颁发的研究领导奖时说道：“被确诊患有帕金森病从来不是好消息，但如果非要选一个时代，现在恰好是确诊帕金森病的历史最佳时机。”

　　格林纳米尔博士早年在密西根大学医学院求学时，首次接触了PD研究。彼时，一位年轻的助理教授讲述了自己博士期间的工作——阐明番木鳖碱（strychnine）是如何在脊髓中的神经递质甘氨酸受体上发挥其作用，这项工作让格林纳米尔开始着迷于神经领域的研究。他回忆说：“我觉得这太酷了，可以探索具有临床意义的基础药理学和生理学机制。”为此，格林纳米尔加入了这位教授的实验室，并开发了一种将大脑中神经递质受体可视化的技术，用于研究阿尔茨海默病和亨廷顿病的机制。以此为起点，格林纳米尔获得了博士学位、成立了自己的实验室、并入职罗切斯特大学的一个顶级运动障碍诊所开始救治患者，开启了自己和帕金森病斗争的职业生涯。

　　和踏入PD研究领域的许多学者一样，格林纳米尔博士受到了1983年一篇《科学》论文的启发，该论文描述了在北加利福尼亚州医院出现的一群突发PD的年轻患者，他们都服用了一种名为MPTP的药物，它的毒性代谢物MPP+破坏了黑质中的多巴胺能神经元。循着这条线索，科学家们很快发现MPP+会抑制复合物I（complex I）——这是代谢过程中的一种关键酶，参与了线粒体的能量转化。这一发现表明线粒体损伤可能在PD病理过程中起作用。

　　MPP+并不是复合物I的唯一抑制剂，还有很多化学物质可能有此功效。但引起科学家们注意的是，这种重要的线粒体酶的经典抑制剂是人们在花园或蔬菜种植中常用的一种名为鱼藤酮的杀虫剂。

　　鱼藤酮被认为是一种“绿色有机”杀虫剂，因为它是从某些植物的根部提取的天然杀虫剂。人们还会用它来杀死宠物身上的跳蚤和蜱虫，野生动物局则用它来控制入侵鱼类的数量。对于格林纳米尔博士来说，它是探究PD之谜的法门。到1990年，他使用带有放射性标记的鱼藤酮来确定大脑中复合物I的定位，由于其嗜脂性，这种分子很容易穿过生物膜（包括血脑屏障）。

　　大约在同一时间，一些实验室在大脑尸检样本以及PD患者的血小板中发现了证据，表明PD患者的线粒体中的复合体I活性有缺陷。这让格林纳米尔博士意识到，他可以通过让大鼠接触鱼藤酮来模拟PD。他预计鱼藤酮会使每个器官的线粒体增加——事实的确如此，但它只对一种细胞类型产生了巨大的毒性作用，那便是脑黑质中产生多巴胺的神经元。

　　2000年，格林纳米尔博士和他的团队在《自然-神经科学》上发表了一篇开创性的论文。他们报告说，给大鼠长期静脉注射鱼藤酮可以选择性地破坏黑质中产生多巴胺的神经元，这些神经元在PD患者中也会退化。此外，幸存的神经元中含有纤维，或由α突触白聚集而成的团块。这些聚集物与路易小体的结构非常相似，而路易小体正是人类大脑中PD的标志之一。更重要的是，这些大鼠在注射鱼藤酮后出现了PD症状，如动作不稳和驼背、爪子抖动和严重强直。

　　这项工作为研究人员提供了第一个既能模拟PD的经典运动症状又能表现出标志性病理特征的动物模型。这也加重了人们对鱼藤酮和其他杀虫剂可能引发PD的怀疑。

　　现在，格林纳米尔博士想知道他几十年来对鱼藤酮和类似化合物的研究是否导致了他如今罹患PD的状况。他解释说，鱼藤酮必须溶解在二甲基亚砜（DMSO）这样的溶剂中，才能制成可输注的溶液。这种溶液会不时地洒在他的手套上，而DMSO使得它可以直接穿过手套进入皮肤。当时格林纳米尔博士和他的同事们并不觉得这有什么危险，而2011年发表的一项高质量的流行病学研究表明，鱼藤酮会使农民及其配偶患上PD的风险增加2.5倍。

　　如果鱼藤酮的确在导致格林纳米尔博士患病方面起了作用，那么它很可能增加了潜在的遗传易感性。格林纳米尔博士是90%的“特发性PD”患者中的一员——虽然这类患者没有明确的遗传原因，但可以肯定的是他们的疾病是由一些不明确的遗传易感性和环境诱因共同造成的。例如，格林纳米尔博士曾经有一头红发，流行病学研究将其与PD的风险升高联系起来，不过这一关联背后的原因还不清楚。

　　大约10%的PD病例是由于特定基因的突变造成的。在1997年，《科学》杂志发表的一篇文章确定了PD的第一个致病基因——即编码突触白的基因。此后，许多科学家将注意力集中在PD的基因研究。很快，他们发现了更多的PD相关基因突变，包括Parkin蛋白的编码基因、LRRK2酶的编码基因、以及葡萄糖脑苷脂酶的编码基因。科学家们开始深入研究这些基因突变如何造成神经损伤。

　　当类似的遗传学发现大量涌现时，格林纳米尔博士正面临着家庭生活变动和实验室资金不足的双重困难。尽管处境艰难，格林纳米尔博士一直在努力寻找PD发病过程中破坏神经元的关键机制，而不是跟风去追逐新的致病基因。他一直专注于基因和环境之间的相互作用上，特别是那些与PD相关基因相互作用的杀虫剂和溶剂。

　　近年来，格林纳米尔博士重点关注LRRK2基因，它所编码的酶是一个主要的“运输控制器”，调节了细胞内蛋白质和囊泡的运动。该基因的突变使得这种酶的活性异常升高，最终损害了溶酶体的功能——溶酶体是细胞用于降解不需要蛋白质的“垃圾站”，溶酶体受损被认为是PD的病因之一。

　　LRRK2突变约占所有PD病例的3%至4%。在2021年，格林纳米尔博士的课题组发现毒素可以模拟LRRK2突变的不良效应。他们证明溶剂三氯乙烯（一种用于干洗和金属去油的线粒体毒素）提高了LRRK2酶的活性，并在老年大鼠的大脑中诱发了类似PD的病理学变化。这项工作为那些数十年前在北卡罗来纳州Lejeune营的海军陆战队基地饮用过污染水源的团体提供了初步集体诉讼的素材。他们声称，水中的三氯乙烯导致他们患上了PD。

　　在美国环境保护署（EPA）于2021年重新批准广泛使用百草枯后，福克斯基金会和其他机构对EPA提起了诉讼，格林纳米尔博士几十年来在环境毒素方面的工作也为其提供了依据。与鱼藤酮一样，百草枯会使啮齿动物出现PD症状和病理变化，其他研究人员也用它来制作PD动物模型。EPA认为，在安全措施到位的情况下，百草枯在农业方面的好处超过了它对人类健康的风险，并坚称“没有足够的流行病学证据”表明它与PD有因果联系。格林纳米尔博士在此案中提交了一份为非当事人意见陈述（amicusbrief），指责EPA不考虑流行病学和动物研究结果，强行推广百草枯（至少有50个国家已经禁止使用百草枯）。

　　格林纳米尔博士的研究也促使EPA再次审查鱼藤酮的安全性。2007年，EPA限制鱼藤酮用于控制入侵的鱼种，同时制造商自愿从市场上撤回家用型鱼藤酮产品。去年，EPA对其在鱼类致死中的使用施加了进一步的安全限制，并重申由皮肤接触鱼藤酮引起的职业风险“令人担忧”。但EPA在2022年对研究文献进行了审查，并得出结论：“没有足够的证据”表明鱼藤酮和PD之间存在因果关系。

　　其他科学家并不认同这一结论，他们认为流行病学研究结果和格林纳米尔博士等学者的研究工作足以说明鱼藤酮和其他杀虫剂是特发性PD的重要触发因素。

　　在实验室隔壁大楼的一家诊所里，格林纳米尔博士穿上了白大褂，开始了临床门诊工作。和全球近100万PD患者一样，格林纳米尔博士的患者都在等待除了多巴胺之外的新疗法。正如其中一位患者所说：“这仍然是一种没有治愈之法的疾病。我每次来看病都会问，有没有接近成功的疗法？”

　　格林纳米尔博士小组的一篇新论文指出了一种可行的方法。他们开发了一种可测定不同种类脑细胞中LRRK2酶活性的方法，并据此进一步发现该酶在黑质中产生多巴胺的神经元中过度活跃，甚至在LRRK2基因没有突变的患者中也是如此。此外他们还揭示了最终导致溶酶体功能瘫痪的潜在分子级联信号。该小组认为，这导致了异常的α突触白的积累。业内对此工作给予高度评价，称赞“这是首个在患者组织中证明特发性PD患者确实存在LRRK2激酶活性上调的数据。”

　　这篇论文表明，抑制LRRK2酶活性或许可以治疗许多PD患者——不仅仅是那些LRRK2突变的患者。研究人员发现，在给大鼠注射鱼藤酮时，LRRK2酶抑制剂遏制了鱼藤酮引起的所有异常状况。这一发现为医药公司在人体内测试LRRK2抑制剂提供了新的动力。其中，Denali Therapeutics的候选药物DNL201的进展最为迅速。该公司已与渤健（Biogen）合作，目前正在招募PD患者（不论是否携带LRRK2突变）进行临床研究，以观察该酶的抑制剂是否会减缓PD进展。该疗法的早期临床结果显示，无论是在单剂或多剂DNL201给药时，都观察到LRRK2激酶的抑制且没有不良反应，用药后受试者体内LRRK2相关通路受到了影响，该通路下游的溶酶体生物标志物被改变。此外，该药物还具有血脑屏障渗透特性。

　　除了Denali公司之外，多个研究小组和医药公司也正积极寻求其他PD疗法。有些药物针对的是已证实的PD病因，例如提高葡萄糖脑苷脂酶的活性。另一些药物的策略是修复大脑，如用于更好地修复和维护多巴胺能神经元。但这些尝试并不尽如人意，往往伴随着失败。

　　研究人员希望减少PD临床试验的失败。鉴于PD的基础生物学在不同的患者群体中差异很大，研究人员正在努力为临床试验匹配合适的患者，使得试验能够在那些最有可能对疗法产生反应的患者身上开展。

　　在运动症状出现之前就识别出PD高危人群对于PD的临床治疗也会有所帮助。比如说，在患者发生广泛的神经元损失之前及早给予针对α突触白的抗体治疗，或许可以阻止病情进展。但这一设想离不开可靠的生物标志物，为此福克斯基金会正在进行一项大规模的长期研究，寻找可以帮助在PD的疾病早期阶段鉴别出患者的影像学、生物学和遗传学生物标志。这项研究最近取得了里程碑式的成果，并在《柳叶刀-神经病学》上进行了详细报告。研究者们发现，通过对脊髓液中错误折叠的α突触白进行脊髓穿刺测试，88%的情况下可以准确诊断出PD，甚至在运动症状出现之前就鉴别出PD患者。尽管该测试的侵入性使其无法被常规使用，但科学家们表示它仍是一个非常有价值的工具，可以为临床试验筛选患者并探究该疾病的生物学机制。而且，如果早期结果积极，类似的血液检测可能会在治疗早期PD的疗法成熟之时也一并问世。

　　在为自己嗅觉丧失和其他症状担心了几个月之后，格林纳米尔博士终于求助于一位值得信赖的同事Edward Burton博士，他也是一位研究PD的神经科学家。格林纳米尔博士的病症早在2019年的戈登研究会议（Gordon Research Conference）就有端倪，彼时格林纳米尔博士担任该会议的主持人，当有人提问时，Burton博士观察到格林纳米尔博士的头转向提问者的速度太慢了。

　　格林纳米尔博士几年来一直有睡眠障碍——快速眼动期睡眠行为障碍（RBD），这不是一个好兆头，RBD是PD的早期症状，但它也可能是更为罕见、进展更迅速的神经退行性疾病的预兆。在仔细聆听了格林纳米尔博士的症状描述后，Burton博士为他做了运动测试。当格林纳米尔博士试图快速打开和闭合他的食指和拇指时，他的左手隐约有些滞后。此外，他的步态是不对称的——他没有像摆动右臂那样摆动左臂。根据症状表现和其病情缓慢发展的特点，Burton博士判断格林纳米尔博士患上了PD，而不是更严重的疾病。当接受多巴胺治疗后，格林纳米尔博士的症状被迅速改善——这进一步确定了诊断结果。

　　格林纳米尔博士坦言，他对接下来可能发生的事情有些担心。“当我有一些奇怪的感觉的时候——每个人可能都会有这些感觉，现在我会疑心那是否是疾病的一部分……”

　　尽管如此，他仍然保持乐观，就如患者问他是否有更好的疗法即将到来时那样。谈到PD疗法的未来前景，格林纳米尔博士表示“我认为我们正在接近问题的核心。但它仍旧需要一些时间才能投入大规模应用。希望就在眼前。”